Protein
Misfolding
蛋白质错误折叠
作者：Rossen Donev
出版：Academic Press
索书号：Q51/A244p/2020/V.118/ Y
ISBN: 978-0-12-817750-1
藏书地点:武大外教中心
错误折叠的蛋白质逃避细胞质量控制机制，无法正确折叠或保持正确折叠，导致其功能特异性丧失。因此，蛋白质的错误折叠会导致大量非常不同的疾病，从代谢错误到各种类型的复杂神经退行性疾病。从理论和计算的角度来看蛋白质错误折叠，特别强调了其显着特征，机制和后果。这些见解定量分析了错误折叠的不同决定因素，这些决定因素可用于设计疾病特定的分子靶标。
蛋白质的折叠决定了其功能，其错误折叠可导致功能丧失缺陷。此外，对于某些蛋白质，它们的错误折叠会导致功能获得毒性，从而导致蛋白质错误折叠疾病，如阿尔茨海默氏症，帕金森氏症或朊病毒病。在所有这些疾病中，一种或多种蛋白质错误折叠并聚集成疾病特异性组件，通常以原纤维淀粉样蛋白沉积物的形式出现。大多数（如果不是全部）蛋白质错误折叠疾病具有控制错误折叠和随后聚集的基本分子机制。各种各样的实验方法有助于我们了解错误折叠的蛋白质聚集体，其中一些在本综述中进行了简要描述。错误折叠机制本身很难研究，因为错误折叠事件的必要时间尺度和分辨率通常位于可观察的参数空间之外。分子动力学模拟通过其内在的分子视角和构成模拟基础的逐步迭代过程填补了这一空白。本文重点介绍分子动力学模拟以及它们如何与实验分析相结合，为蛋白质错误折叠和随后的疾病提供详细的见解。
蛋白质稳定性报告蛋白质稳态，功能和结合相互作用，例如与其他蛋白质，代谢物和药物的相互作用。因此，迫切需要能够报告蛋白质稳定性的技术。理想的技术可以应用于体外或体内系统，蛋白质组范围，独立于基质，在天然条件下，具有残留水平分辨率，以及内源性水平的蛋白质。质谱法已迅速成为鉴定和定量蛋白质的首选技术。因此，它越来越多地被纳入询问蛋白质稳定性和折叠的方法中。虽然没有一种技术可以满足所有期望的应用，但几种新兴方法在提供蛋白质组稳定性的生物学见解方面取得了杰出的成功。本章概述了一些最新的新兴技术。
蛋白质平衡是指细胞维持蛋白质组的能力。存在高度保守的质量控制机制来维持蛋白质平衡。这些包括热休克反应，未折叠的蛋白质反应和蛋白质清除/降解途径。这些机制和其他机制共同构成了蛋白质平衡网络。该网络不断受到攻击，对蛋白质折叠环境的变化非常敏感，导致在某些条件下蛋白质平衡崩溃。在这里，探讨了蛋白质稳态网络所经历的内在和外在应力。内在压力包括遗传背景以及转录和翻译保真度。这些引起细胞蛋白丰度或氨基酸序列的变化。外在应力是指蛋白质组的环境扰动，例如由温度应激，氧化应激，空气污染和香烟烟雾引起的环境扰动。由于对蛋白质组的压力超过蛋白质稳态网络的能力，进行性神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和亨廷顿病更容易随之而来。
酪蛋白是一组密切相关的内在无序蛋白质（IDP），以其在牛奶中的稳定，多分散，大致球形，无定形颗粒而闻名，通常含有数千条蛋白质链和数百个磷酸钙纳米簇。这些颗粒被称为酪蛋白胶束，尽管它们的结构与洗涤剂胶束没有相似之处。酪蛋白具有开放和灵活的构象，具有聚-l-脯氨酸II二级结构的优势，因此不能被描述为疏水蛋白。单独和组合，它们通过极性和非极性相互作用结合形成多分散模糊复合物（包括天然酪蛋白胶束），同时在很大程度上保留其水合和柔性构象。像许多其他国内流离失所者一样，酪蛋白容易形成细胞毒性淀粉样原纤维。然而，它们也是高效的分子伴侣，因此不同酪蛋白的混合物可以形成模糊复合物，其大小通常是自限性的，并且其中淀粉样原纤维的形成受到抑制。酪蛋白在稳定配合物中螯合磷酸钙纳米簇的显着能力是由于其灵活的构象和增殖磷酸化的短序列。这些特征结合在磷酸钙周围形成致密的肽壳，使核壳复合物热力学稳定，即使在高钙和磷酸盐浓度下也是如此。因此，酪蛋白胶束为新生儿提供了一种易于消化的高钙食物。它还保留了酪蛋白作为国内流离失所者的功能特性，并保护乳腺免受淀粉样蛋白形成和病理性钙化的影响，这些功能失调的过程会降低母亲未来的生殖成功率。
蛋白质错误折叠可能是各种不同过程的结果，这些过程破坏了蛋白质形成热力学稳定的三级结构的能力，从而使其能够执行其适当的功能。在本章中，我们探讨了蛋白质形式的性质，使其具有稳定的三级结构，并检查了已知在DNA编码区域中发生的特定突变，这些突变破坏了蛋白质折叠成热力学稳定的三级结构的能力。我们研究了这些蛋白质错误折叠的后果，包括内质网应激反应和由此产生的未折叠蛋白质反应。这些疾病与肾脏疾病特别相关。此外，我们探索了正在开发的新型疗法，药理学伴侣，以减轻与突变引起的蛋白质错误折叠相关的疾病负担。这些干预措施旨在稳定蛋白质折叠中间体，允许适当的折叠发生，并防止蛋白质聚集和由此产生的病理生理学后果。
偏倚激动剂和药理学伴侣已经证明了它们利用G蛋白偶联受体信号传导和运输的潜力，并共同为G蛋白偶联受体药物的发现开辟了新的可能性。将药理学伴侣和偏倚激动特性结合到独特的给定分子中，对于由G蛋白偶联受体突变和错误折叠引起的许多人类疾病，将具有很高的治疗意义。该策略完全适合先天性肾源性尿崩症，这是一种典型的构象疾病。在大多数情况下，它与肾精氨酸，血管加压素V2受体的失活突变有关，导致受体的错误折叠和细胞内保留，导致患者无法集中尿液以响应抗利尿激素。细胞渗透性药理学伴侣已被成功挑战，以恢复受体突变体的质膜定位并挽救其功能。有趣的是，V2受体的不同类别的药理学伴侣已经证明了它们的有效性和功效，例如拮抗剂，激动剂以及偏倚激动剂。这些化合物，特别是小分子偏倚激动剂，其引发V2诱导的Gs蛋白依赖性信号通路，而不是V2相关的停滞素依赖性细胞反应，代表了这种X连锁遗传病理学的潜在治疗。
具体例子而言，剥脱综合征（XFS）是一种与年龄相关的疾病，由细胞周围空间中聚集的纤维材料（XFM）沉积来定义。主要发病发生在眼睛，XFM积聚在前眼组织上。GWAS发现，赖氨酰氧化酶样1（LOXL1）的某些遗传变异是弹性纤维形成所必需的基质交联酶，为XFS的发展带来了风险，但不是单一的致病因素，因为许多受遗传影响的个体不会发展XFS或随后的青光眼（XFG）。我们发现XFG细胞在溶酶体，微管，自噬体和线粒体中显示出缺陷，类似于年龄相关综合征细胞中发现的缺陷，例如主要的神经退行性疾病。在大多数这些疾病中，决定细胞因子是含有内在无序区域（IDR）并显示出高聚集倾向的蛋白质。我们发现，在XFG患者来源的细胞中，LOXL1蛋白被积极地进行自噬清除，这表明LOXL1正在经历聚集。在计算机分析中，LOXL1的前369 aa构成了以已知风险位置为中心的最高无序概率峰值的IDR。在实验中，我们发现未修饰的LOXL1或荧光嵌合体的过度表达保留了结构良好的N-末端，导致大量的细胞内聚集，并且当高IDR峰被删除时，聚集减弱。总体而言，我们的研究表明，XFS / G是LOXL1蛋白聚集的结果，加上衰老中细胞蛋白质稳定能力的降低，导致含有LOXL1的蛋白质聚集体的慢性积聚。
《蛋白质错误折叠》一书于2020年由Academic Press出版，作者是Rossen Donev。
《蛋白质错误折叠》一书中，研究人员介绍了蛋白质错误折叠的基本概念，重点是最近的技术发展，讨论的主题主要包括十二个章节。《蛋白质错误折叠》一书从各个方面讲解了蛋白质错误折叠的基础内容和研究方法，旨在为想要进一步研究蛋白质错误折叠的研究人员提供简明易懂的介绍以及方法技术指导。
《蛋白质错误折叠》一书作为蛋白质错误折叠专业研究读物，观点新颖独到，内容饱满详实、语言浅显易懂，除此之外，还包括一些其他的特点：
1、本书分为十二个章节，既讲解了蛋白质错误折叠的基础知识，还讲解了深入研究蛋白质错误折叠的应用范围，是一本应用性很强的书籍，对于想要学习研究蛋白质错误折叠的研究人员来说是一本很有意义的指导书籍。
2、每个章节都是由相关领域的专业人士所撰写，因此，本书讲解既详细又专业，读者能够从中了解到蛋白质错误折叠相关的专业知识以及最新的前沿进展。
总的说来，《蛋白质错误折叠》一书为想要了解蛋白质错误折叠的研究方法的人员提供了清晰的导读路径，作为蛋白质错误折叠领域的一本前沿研究图书，是一本值得为想要涉足该领域的人员推荐的专业书籍。
本书目录：
第一章 蛋白质错误折叠的理论和计算进展
Parbati Biswas
第二章 - 在蛋白质错误折叠中结合分子动力学模拟和实验分析
Holger Wille, Lyudmyla Dorosh, Sara Amidian, Gerold
Schmitt-Ulms, Maria Stepanova
第三章 - 用于分析蛋白质折叠和稳定性的质谱方法
Joseph C. Genereux
第四章 导致蛋白质稳态下降和病理蛋白错误折叠的内在和外在因素
Elise A. Kikis
第五章 酪蛋白的功能性和功能失调性折叠、关联和聚集
John A. Carver, Carl Holt
第六章 内质网应激中的蛋白质错误折叠及其在肾脏疾病中的应用
Samera Nademi,Jeffrey G. Dickhout
第七章 错置血管加压素受体：偏倚激动剂药物可加效龙作为潜在治疗药物
Christiane Mendre, Bernard Mouillac
第八章 LOXL1折叠在去角质型青光眼中的应用
Audrey M. Bernstein, Robert Ritch, J. Mario Wolosin
第九章 与癌症和神经退行性疾病相关的蛋白质中的液液相变和淀粉样蛋白聚集
Guilherme A.P. de Oliveira, Yraima Cordeiro, Jerson
L. Silva, Tuane C.R.G. Vieira
第十章 淀粉样蛋白相关疾病中的细胞毒性物种：低聚物或成熟原纤维
Mohammad Khursheed Siddiqi, Sadia Malik, Nabeela
Majid, Parvez Alam, Rizwan Hasan Khan
第十一章 错误折叠的蛋白质作为阿尔茨海默病的治疗靶点
S. Imindu Liyanage, Donald F. Weaver
第十二章 还原环境对葡萄酒蛋白错误折叠的影响
Paolo Ruzza, Claudia Honisch, Matteo Marangon,
Andrea Curioni, ... Simone Vincenzi
林岚 武汉大学生命科学学院 博士研究生