Epigenetics and Regeneration
作者：Daniela Palacios
出版社：Elsevier
索书号：Q3/E64c/2019/Y
ISBN：9780128148792
藏书地点：武大外教中心
表观遗传学这个术语是由 Conrad H. Waddington 在 1942 年提出的，用来描述基因引起表型的“因果机制”。表观遗传机制可修饰染色质结构并赋予差异基因表达程序，而无需改变 DNA 序列，DNA 序列在细胞生长过程中可以稳定地维持。DNA 螺旋形式的遗传物质以染色质形式包裹在细胞核中，表观遗传机制在染色质结构调节中起着至关重要的作用。表观遗传机制发挥作用的主要途径是 DNA 甲基化、组蛋白的共价修饰和非编码 RNA(non-coding RNA，ncRNA) 的基因调控。DNA 甲基化和组蛋白修饰都是可逆和连锁的。ncRNA 能调节基因的转录、剪接以及调控 mRNA 稳定性等，是一种重要的表观遗传调控机制。
DNA 甲基化是主要的表观遗传修饰，其中二核苷酸胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤 (CpG) 中的胞嘧啶 (C) 被甲基 (–CH3) 共价修饰，导致“第五 DNA 序列中的 5’ 甲基胞嘧啶 (5mC) 为碱基。DNA 甲基转移酶 (DNA methyltransferase，DNMT) 可催化这种修饰。DNMT1 负责维持现有的 DNA 甲基化，并且从头甲基转移酶 DNMT3A 和 DNMT3B 作用于半甲基化和 / 或未甲基化的 CpG 位点，建立新的甲基化模式。
组蛋白是核小体的核心成分，负责稳定地维持抑制性染色质。核小体由 DNA 链组成，该 DNA 链缠绕在八聚体核心中的两个组蛋白 H2A，H2B，H3 和 H4 的两个副本中，每个核心带有一个连接子组蛋白 H1，染色质由核小体的重复亚基组成，并有可能定义细胞内遗传信息的结构状态。染色质结构的构象变化赋予基因组特定的排列，处于浓缩或非浓缩状态，从而改变和控制基因表达。组蛋白修饰是指组蛋白甲基化、乙酰化、磷酸化、聚腺苷酸化、泛素化和 ADP 核糖基化的过程。这些修饰与多种酶如：组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 和组蛋白去乙酰基酶 (histone deacetylase，HDAC) 以及可以修饰组蛋白尾部氨基酸残基的组蛋白甲基转移酶 (HMT) 和脱甲基酶 (HDM) 有关。组蛋白乙酰化与转录激活有关，而组蛋白甲基化则与差异基因表达相关 (即活性转录或阻抑)，这取决于组蛋白尾巴上甲基赖氨酸残基的位置和甲基化程度。
牙周炎是一种感染性疾病，其特征是细菌定植在牙齿表面后，牙龈组织出现慢性炎症，最终导致组织破坏、牙槽骨和结缔组织丢失。而口腔中各种病原体的暴露、信号的激活、促炎与抗炎分子的聚集，可诱导炎症性反应。表观遗传改变发生在牙齿周围的生物膜-牙龈界面处，并且在同一个体的牙周发炎部位和非发炎部位之间，表观遗传修饰有所不同。感染和宿主的免疫反应可能会导致表观基因组发生变化，进而可能增加对疾病的敏感性。免疫应答中，如细菌因素作为外部刺激启动细胞内级联信号，激活转录结合DNA调控序列的因素，从而诱导某些基因的表达。
口腔上皮细胞是抵抗病原体的一线防御，可以假设细菌的存在会诱导这些细胞中表观基因组的改变，进而通过诱导信号传导途径和基因表达的变化而影响炎症细胞。牙龈卟啉单胞菌 (P.gingivalis) 和核梭状芽胞杆菌 (F.nucleatum) 能够诱导组蛋白乙酰化并下调 DNMT1，密螺旋体 (T.denticola) 使得牙周膜细胞中几个Ⅱ类 HDAC 家族成员，包括 HDAC4，HDAC6 和HDAC10 的转录水平下调。YIN 等研究通过表观遗传调控提供了细菌特异性先天免疫应答的见解，细菌的存在会导致牙龈上皮的表观遗传修饰。牙龈卟啉单胞菌刺激导致 DNMT1和 HDAC1 和 HDAC2 的水平降低，致使牙龈上皮细胞中 DNA和组蛋白发生化学变化。此外，这些细菌对病原体识别受体(PRRs) 和 Toll 样受体 (TLRs) 的激活进一步诱导了口腔上皮细胞中的组蛋白修饰。Toll 样受体通过识别包括细菌脂多糖在内的所谓病原体相关分子模式的能力，在先天免疫中发挥重要作用。Toll 样受体表达的失调可能影响宿主对牙周病原体的反应，导致炎症增加和对牙周炎的易感性，在人牙龈上皮细胞中研究了 Toll 样受体 2 的 DNA 甲基化模式表明牙龈卟啉单胞菌介导了牙龈的 DNA 甲基化，在用牙龈卟啉单胞菌处理的小鼠牙龈中也有类似的发现。据报道，miRNA 可能通过调节丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)介导内毒素耐受性，当暴露于细菌脂多糖或其靶标时增加Toll样受体的敏感性。另外，细胞表面受体表达的降低影响了细胞对细胞外基质的黏附，进而导致基质金属蛋白酶表达的开始，当牙龈卟啉单胞菌衍生的脂多糖刺激人牙周膜成纤维细胞时，观察到 25个细胞外基质相关基因在启动子区域甲基化。在实验中还发现脂多糖可能抑制细胞外基质的重塑，从而通过 DNA 甲基化改变影响成骨分化。基质金属蛋白酶是基质降解和骨吸收以及伤口愈合、细胞增殖、炎症和免疫力的关键因素，有发现表明密螺旋体可诱导基质金属蛋白酶 2 启动子的甲基化不足以及牙周膜细胞中前基质金属蛋白酶 2 的慢性活化，这表明密螺旋体通过表观遗传机制在牙周炎中支持组织的丧失中发挥了作用。口腔病原体还分泌丁酸、异丁酸等物质抑制 HDAC 的表达、促进组蛋白乙酰化，而这会影响中性粒细胞的功能，促进伴放线聚集杆菌的感染。高浓度丁酸还可通过抑制 HDAC 来破坏骨保护素 / 核因子 κB 受体活化因子配体的平衡，参与牙周及根尖周组织的骨质破坏过程。
来自牙周膜的细胞具有分化为成骨细胞的潜力，而 Runt 相关转录因子(runt-related transcription factor 2，RUNX2) 是该过程的关键因素。牙龈卟啉单胞菌脂多糖诱导人牙周膜细胞中 DNMT1的增加和 RUNX2 表达的下调。这表明，观察到的脂多糖对成骨细胞分化的抑制作用可能是 RUNX2 的 DNA 甲基化不足的结果。CHO 等通过诱导成骨因子 RUNX2 和碱性磷酸酶的去甲基化及基因表达，诱导人牙龈成纤维细胞分化为成骨细胞。用 DNA 甲基化抑制剂诱导的 RUNX2 和碱性磷酸酶的甲基化不足来治疗人牙龈成纤维细胞，然后用骨形态发生蛋白 2 处理这些细胞，导致成纤维细胞向成骨细胞谱系和骨形成分化。HUYNH 等证明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (histone deacetylase inhibitor，HDACi) 曲古抑菌素 A(TSA)处理人牙周膜细胞，可诱导成骨分化并增加成骨细胞相关基因的表达。此外，曲古抑菌素 A 诱导的组蛋白 H3 的超乙酰化会降低成骨分化过程中 HDAC3 的表达，并促进人牙周膜细胞中 RUNX2 的表达。这些结果表明，这种方法可能代表了一种新的牙槽骨再生治疗方法。体细胞重编程技术也在其中发挥作用；有研究通过表观遗传修饰从非成骨细胞到成骨细胞的直接转分化研究骨再生，表观遗传修饰可以允许将非成骨细胞直接编程为成骨细胞，这种方法可能是骨再生的新治疗途径。
《表观遗传学和再生》一书于2019年由Elsevier出版社出版，作者是Daniela Palacios。本书可作为表观遗传学调控组织发育、修复、稳态和再生机制的研究的基础性参考，旨在通过表观遗传药物增加受损组织的再生潜力，以及通过创新和跨学科策略增强细胞重编程。
本书作为研究表观遗传学与再生的专业书记，内容专业详实，语言浅显易懂，除此之外还有以下特点：
1、本书提供了再生医学中表观遗传学的基本概述；
2、研究了各种器官系统和组织类型再生的表观遗传成分，以及目前在临床实践中应用这些机制的尝试；
3、为研究人员、学生、临床医生和药理学家提供他们需要的工具，以加强组织发育、修复、内稳态和再生，并探索新的表观遗传治疗途径
4、本书最鲜明的特点就是语言浅显易懂，对于初学者有很大的帮助。
本书目录
1. 表观遗传学与再生:综述
2. DNA甲基化重编程的动力学与机制
3.组蛋白修饰
4. 非编码RNA在多能性和分化中的基因表达调控
5. 染色体空间折叠的组织原则
6. 早期哺乳动物发育的表观遗传学:再生医学之路
7. 体细胞表观遗传重编程:分子机制和治疗潜力
8. 跨物种的再生潜力:生态进化的视角
9. 组织再生中的挑战
10. 肝脏和胰腺生成和再生的表观遗传机制
11. 控制肠道细胞命运的转录和表观遗传机制
12. 使用表观遗传学作为心脏再生的药理学工具
13. 骨骼肌再生和疾病中肌肉干细胞的表观遗传调控
14. 表观遗传学在轴突再生中的内在作用
15. 视网膜发育和疾病的表观遗传学研究
16. 表观遗传学与再生学的交叉：器官技术的实验前景分析
17. 再生医学中的表观遗传药理学(外源性药物)
18. 基因组和表观基因组潜力与年龄:基因组，表观基因组，和表观时钟
19. 表观遗传学和生活方式：压力、饮食和社会习惯对组织稳态的影响
20.iPSC和有机生物医学在表观遗传学和再生的交叉点：绘制新兴生物医学平台的规范蓝图
兰天 武汉大学生命科学学院 博士研究生