分子伴侣的结构与作用：帮助细胞内蛋白质折叠的机器

Structure and Action of Molecular Chaperones: Machines that Assist Protein Folding in the Cell

作者：LILA M.GIERASCH，ARTHUR L. HORWICH，CHRISTINE SLINGSBY SUE WICKNER，DAVIAD AGARD

出版社：World Scientific

索书号：Q51/S927a/2016/Y

ISBN：9789814749329

藏书地点：武大外教中心

分子伴侣（Chaperone），又称为侣伴蛋白（molecular chaperone）。英文单词原意是指姆，即负责监管、教育年轻未婚少女的行为的老年妇女。是一类协助细胞内分子组装和协助蛋白质折叠的蛋白质。包括热休克蛋白Hsp60和Hsp70两个家族。另外，使用ATP协助蛋白质折叠只是一部分分子伴侣的功能，分子伴侣如Asf1者，能在细胞分裂过程中提升DNA解螺旋酶的活性并且将母链的组蛋白传递到子链。

分子伴侣是细胞中一大类蛋白质，是由不相关的蛋白质组成的一个家系，它们介导其它蛋白质的正确装配，但自己不成为最后功能结构中的组分。分子伴侣的概念有三个特点：

①凡具有这种功能的蛋白，都称为分子伴侣，尽管是完全不同的蛋白质；

②作用机理是不清楚的，故用了“介导”二字，以含糊其辞，“帮助”二字可理解为：通过催化的或非催化的方式，加速或减缓组装的过程，传递组装所需要的空间信息，也可能抑制组装过程中不正确的副反应。

③ 分子伴侣一定不是最终组装完成的结构的组成部分，但不一定是一个分离的实体。如一些蛋白水解酶的前序列，以及一些核糖核蛋白体的加工前的部分，若具分子伴侣的作用，也称为分子伴侣。组装的涵意比较广，主要指：帮助新生肽的折叠、帮助新生肽成熟为活性蛋白、帮助蛋白质跨膜定位、亚基组装等。

1987 年 Lasky首先提出了分子伴侣（molecular chaperones）的概念。他将细胞核内能与组蛋白结合并能介导核小体有序组装的核质素（nucleoplasmin）称为分子伴侣。根据 Ellis 的定义，这一概念延伸为“一类在序列上没有相关性但有共同功能的蛋白质，它们在细胞内帮助其他含多肽的结构完成正确的组装，而且在组装完毕后与之分离，不构成这些蛋白质结构执行功能时的组份”。热休克蛋白就是一大类分子伴侣。1987年，Ikemura发现枯草杆菌素（subtilisin）的折叠需要前肽（propeptide）的帮助。这类前肽常位于信号肽与成熟多肽之间，在蛋白质合成过程中与其介导的蛋白质多肽链是一前一后合成出来的，并以共价键相连接，是成熟多肽正确折叠所必需的，成熟多肽完成折叠后即通过水解作用与前肽脱离。Shinde和Inouye将这类前肽称为分子内伴侣（intramolecular chaperones）。

在蛋白合成过程中，伴侣分子能识别与稳定多肽链的部分折叠的构象，从而参与新生肽链的折叠与装配。例如，植物光合作用的关键酶——二磷酸核酮糖羧化酶加氧酶（Rubisco）在合成时，新合成的亚基单体组装成全酶（共8 个大亚基、8个小亚基，大亚基基因组叶绿体编码，小亚基基因组核编码）之前，就有Rubisco结合蛋白（RBP）参与，实际上就是一种“分子伴侣”。大亚基先与RBP结合，然后与转运进叶绿体的小亚基装配成完整的全酶。抗RBP的抗体阻止新合成的亚基装配成Rubisco。类似的还有大肠杆菌中的“分子伴侣”GroEL，它与GroEs基因构成Gro操纵子，成为热休克蛋白基因调节因子的重要组成部分，参与侵入噬菌体衣壳的组装。线粒体基质中的HSP60（单体分子量60KD，但实际上是十四聚体）参与了 H⁺-ATP酶F1的β-亚基跨越线粒体膜后与其它亚基间的组装以及鸟氨酸转氨甲酰酶的折叠与组装。内质网膜上的“分子伴侣”免疫球蛋白重链结合蛋白 (Bip）能促进跨膜输入的蛋白质的组装。随着基因工程研究的发展，人们还发现将外源基因导入大肠杆菌进行表达时，其产物虽具有预定一级结构，但并未形成具生物活性的空间结构。

在蛋白跨膜运送过程中，也有分子伴侣的参与。核糖体上新合成的多肽在定向跨膜运送到不同细胞器时，要维持非折叠状态。分子伴侣Hsp70家族在蛋白移位中就能打开前体蛋白的折叠，这时跨膜蛋白疏水基团外露，分子伴侣能够识别并与之结合，保护疏水面，防止相互作用而凝聚，直至跨膜运送开始。跨膜运送后，分子伴侣又参与重折叠与组装过程。

分子伴侣不仅是胞内蛋白折叠、组装与转运的帮助蛋白，更令人惊奇的是它还可以成为感染性疾病中的免疫优势抗原（immunodominant antigens），激发宿主体内的体液免疫反应和T细胞介导的细胞免疫反应，证实在细菌或寄生虫感染中具有免疫保护作用。这说明分子伴侣有可能用作疫苗，来抵抗微生物的感染，并用来治疗肿瘤和自身免疫疾病。动物疾病模型中的胰岛素依赖型糖尿病、风湿病等可被分子伴侣cpn60抑制，可能是cpn60-反应性T淋巴细胞起了作用。某些情况下，分子伴侣如cpn10中的妊娠早期因子（early pregnancy factors, EPF）具有免疫抑制作用，因而具有安胎、防止习惯性流产等治疗价值。生理情况下，诱导热休克蛋白Hsp70等的过度表达，能使机体具有更高的缺血耐受能力，减少急性成人呼吸窘迫症造成的器官损害。眼球晶状体中的晶体蛋白可以防止其他晶体蛋白的聚集和浊化，因而能够防治白内障。随着年龄的增长和受紫外线照射累加效应的影响，可导致晶体蛋白的分子伴侣活性减弱，这常常是老年性白内障的病因之一。而有些药物如阿斯匹林、indomethacin等也能介导产生热休克反应。

细胞内新生肽链的折叠过程中，其正确折叠需要帮助蛋白如分子伴侣和折叠酶等的参与和介导；而蛋白质的降解还可以由分子伴侣提供的“质控系统（quality control system）”辅助完成。这种“质控系统”可以识别（recongnizing）、滞留（retaining）和靶向作用（targeting）于错误折叠的蛋白质，促进这些蛋白质聚集或降解，阻碍其正常定位，防止它们干扰细胞的正常功能。

已知许多编码基因的细微突变如点突变或个别氨基酸的缺失，编码蛋白还具有绝大部分生物活性，只是出现蛋白产物极细微的折叠异常，却可导致疾病的发生。部分原因是“质控系统”在发挥作用：蛋白产物极细微的折叠异常，虽然对活性影响不大，却可以被分子伴侣等识别而滞留在内质网，不能实现正常的转位、转运或分泌，从而不能到达生理位置执行正常的功能，导致疾病发生。另外，病原体结合的分子伴侣免疫原性很强，在宿主体内能诱发产生某些免疫疾病，如结核，Ieprosy，Legionnaire's病，Iyme病，Q热（Q fever）等。而分子伴侣本身的变化，如cpn10的表达水平下降，可能与全身性致命性线粒体疾病有关。因而，对分子伴侣在各种病理现象中的作用的研究是非常必要的。

本书作为研究分子伴侣的专业书目，内容专业详实，语言浅显易懂，除此之外还有以下特点：

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本书目录

1. Hsp70分子伴侣：介导多种生物学功能的多功能模块化纳米机器

2. GroEL/GroES伴侣蛋白介导的蛋白质折叠结构分析

3. 古细菌和真核细胞胞浆中2型伴侣蛋白的结构分析

4. 小分子热休克蛋白家族：组装和结合功能

5. AAA+分子伴侣的结构与机理

6. 对于Hsp90功能的见解

兰天 武汉大学生命科学学院 硕士研究生