钙调蛋白：结构，机理与功能

Calmodulin: Structure, Mechanisms and Functions

作者：Vahid Ohme

出版社：Nova

索书号：Q582/C164/2019/Y

ISBN：9781536149487

藏书地点：武大外教中心

钙调蛋白又称钙调素，是一种普遍存在于各种真核细胞内，并能与钙离子结合的多功能蛋白质。Ebashi 在 1965 年报道了细胞中存在介导钙信号的钙结合蛋白，随后 Cheung 将这一类能结合钙离子的磷酸二酯酶（PDE）激活蛋白命名为“钙调蛋白”（calmodulin，简称 CaM）。

钙调蛋白本身是没有活性的，它对钙具有绝对的依赖性。钙调蛋白是钙离子的胞内受体，钙离子浓度增加时，起激发钙调蛋白的作用。钙调蛋白与 Ca²⁺结合时，因亲和力的不同可分为两种结合位点，高亲和力位点可以结合一个Ca²⁺，低亲和力位点结合 2至 3 个Ca²⁺，结合Ca²⁺之后，蛋白质α螺旋含量增加 5%-10%。Ca²⁺-CaM复合物能与靶酶结合，并激活靶酶，产生生物学变化，激发一系列反应。钙调蛋白参与细胞内多种信号转导途径，并在Ca²⁺依赖性信号转导途径中起到关键作用，是动态Ca²⁺传感器，能够响应广泛的Ca²⁺浓度，并向下游传递信号。钙调蛋白分子是由 148 个氨基酸残基组成的高度保守的单链多肽，由 N 端和 C 端 2 个结构域及中间连接的螺旋结构组成。每个结构域均由两个 EF-hands模体组成，每个钙调蛋白分子含有 4 个Ca²⁺结合位点。

钙调蛋白的等电点为4.0 左右，是一种酸性水溶性热稳定蛋白，可以在外界温度很高的情况下仍可保持其良好的生物活性。不同生物来源的钙调蛋白，其氨基酸水平极其相似，同源性也非常高，理化性质和生物学活性的相似度也很高，这对于维持多种多样的钙调蛋白结合蛋白家族的相互作用非常重要。

钙调蛋白的外形似哑铃，有两个球形的末端，中间被一个长而富有弹性的螺旋结构相连，长度为 6.5 nm，每个末端有两个Ca²⁺结构域，每个结构域可以结合一个Ca²⁺，这样一个钙调蛋白可以结合4个Ca²⁺ ，每个位点都是由12个氨基酸残基组成的套环，门冬氨酸和谷氨酸的侧链提供 Ca²⁺结合基团。其中C端的位点比N端位点的Ca²⁺ 亲和力强10倍。当C端位点与Ca²⁺结合后，钙调蛋白分子通过自身构象的改变，增加了N端位点的亲和力，使结合型钙调蛋白的含量与 Ca²⁺浓度呈抛物线关系，利于 Ca²⁺发挥效应。

钙调蛋白结构中含有 7个α螺旋、4个Ca²⁺结合环区和两个短的、反平行的双链β折叠。4个Ca²⁺结合区域是一个典型的螺旋-环-螺旋的 EF 手型结构，每个结构域均有类似的原子结构：2个α螺旋-Ca²⁺结合环-2个α螺旋。环两侧的2个α螺旋相互垂直，各约 10个氨基酸；Ca²⁺结合环内含有门冬氨酸、谷氨酸和甘氨酸，是与Ca²⁺结合的部位。两侧的2个α螺旋因氢键及疏水作用，稳定Ca²⁺的配位结构。由于 钙调蛋白中不含易被氧化的半胱氨酸Cys和羟脯氨酸Pro-OH 等能使肽链定型的成分，钙调蛋白在结构上具有高度的灵活性。

钙调蛋白分子本身无酶的活性，在无Ca²⁺的情况下，也无生物学活性；但在胞内Ca²⁺结合后，钙调蛋白发生构型上的变化，暴露疏水区，疏水区与依赖于钙调蛋白的靶酶相互作用而调节酶的活性。作为一个多功能的Ca²⁺传感器，钙调蛋白能够应对不同Ca²⁺浓度。结合Ca²⁺后，钙调蛋白会发生构象转变，从而使含钙的钙调蛋白能够与调控的目标分子结合。钙调蛋白的结构及其Ca²⁺结合特性已有广泛研究。蛋白质数据库(PDB)中已经有超过 190个实验测定的钙调蛋白结构，包括结合Ca²⁺和未结合Ca²⁺的单纯钙调蛋白结构，以及结合了不同蛋白质片段的复合物结构。未结合 Ca²⁺的无钙钙调蛋白具有一个紧凑的结构，其 N 端和 C 端两个结构域排列到一起。结合Ca²⁺后形成的含钙钙调蛋白的构像会从闭合状态变换到打开的状态。在钙调蛋白结构转变的过程中，两个结构域的构像变化会导致其暴露出疏水表面，疏水表面对于钙调蛋白与目标蛋白的相互作用极其重要。钙调蛋白构像的可塑性和灵活性使其能采用不用的构像，从而与不同的目标蛋白相互作用，调节这些分子的活性。Ca²⁺的结合所引起的钙调蛋白的构像转变对于发挥其调节功能起到至关重要的作用。

影响细胞增殖的一个重要指标就是钙调蛋白的水平，而激活钙调蛋白依赖性激酶所需要的钙离子阈浓度随钙调蛋白浓度的变化而变化。钙调蛋白的水平与 G1 期长短和进入 S 期细胞的百分数有直接的相关性，说明钙调蛋白浓度水平对 G1 期向 S 期过渡起关键作用。在动植物中，钙调蛋白所参与的周期调控有明显的不同，说明细胞增殖在物种不同的进化水平上存在显著的差异。钙调蛋白除了可以调控胞内细胞增殖，在胞外也可以促进细胞增殖。 在细胞增殖的过程中，钙调蛋白只是调控机制中的一个重要的环节。钙调蛋白调控细胞增殖的特点归纳为：第一，启动 DNA 合成，促进 G1/S 期的过度；第二，促进 G1/M 期的过度；第三，调控染色体的移动，并促进细胞进入有丝分裂后期。

《钙调蛋白：结构，机理与功能》一书于2019年由Nova出版社出版，作者是Vahid Ohme。编者从钙调蛋白的结构，作用机制以及细胞生物学功能上出发，阐明了钙调蛋白在真核细胞中的显著作用。

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目录：

1. 钙调素的作用：CaM蛋白激酶是植物细胞的典型靶标

2. 基于钙调蛋白的重组蛋白纯化策略

3. 钙调素靶向突触后密度蛋白95(PSD-95)触发突触后释放并调节神经元兴奋性

兰天 武汉大学生命科学学院 硕士研究生