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Structure to Clinical Development: Allosteric Modulation of G Protein-Coupled
Receptors
从结构到临床开发：G 蛋白偶联受体的变构调节
作者：Christopher J. Langmead
出版：Academic Press
索书号：Q51/F931c/2020/ Y
ISBN: 978-0-12-820187-9
藏书地点:武大外教中心
GPCR 的变构调节，尤其是指代谢型谷氨酸 (mGlu) 受体，已成为药物发现的重要策略。正负变构调节剂（PAM、NAM）被广泛报道用于 mGlu 受体家族，其主要来源于高通量筛选和迭代药物化学。描述了该领域从诱变和同源建模到精细结构启用药物发现的进展。作者详细介绍了计算方法如何提供新的化学物质，并揭示了 PAM 和 NAM 活动的功能细节。mGlu 受体 7 跨膜 (7TM) 晶体结构的突破使最近的建模和实验研究相结合，能够确认常见的结合位点、相互作用和配体对功能活性的影响的起源。2和 mGlu 5受体的相似之处仍然适用于结合位点和 SAR 的已知差异。这项工作揭示了一种基于对 7TM 受体模拟的深入分析和在作者目前对受体功能理解的背景下对结果的解释的有条理的计算方法的前景。一个关键方面是建模和实验之间的密切合作，以建立和询问假设。
代谢型谷氨酸 (mGlu) 受体是八类 CG 蛋白偶联受体 (GPCR) 的家族，可调节细胞信号传导和突触传递至主要兴奋性神经递质l-谷氨酸 ( l-谷氨酸）。由于它们在调节谷氨酸反应中的作用、它们在中枢神经系统 (CNS) 中的广泛分布以及疾病中失调的一些证据，mGlu 受体已成为有吸引力的药理学靶点。由于正构（谷氨酸盐）结合位点在八个 mGlu 受体中高度保守，因此不仅难以产生具有亚型选择性的配体，而且由于结合位点的性质，难以产生具有合适的类药物特性以允许口服生物利用度和中枢神经系统渗透。通过靶向替代（变构）结合位点，可以实现对单一受体亚型的选择性药理学靶向。变构结合口袋的性质允许开发具有良好物理化学性质的配体，正如进入临床试验的 mGlu 受体的几种变构调节剂所证明的那样。代谢型谷氨酸 5 (mGlu) 的第一个负变构调节剂5 )受体是从高通量筛选活动中发现的。药物发现的另一种方法是使用结构知识来实现基于结构的药物设计 (SBDD)，它允许以更合理而非经验的方式设计分子。在这里，作者将描述 SBDD 在发现 mGlu 5负变构调节剂 HTL0014242 中的过程，并描述如何使用受体结构的知识来深入了解受体激活机制。
人类通过激活位于舌头和软腭乳头上的味觉感受器细胞表面表达的特定味觉感受器来感知甜味。甜味受体作为专性异二聚体发挥作用，包含两个不同的 C 类 GPCR 亚基。这种受体的独特之处在于它被大量来自高度多样化化学类别的配体激活或调节，从小分子到肽和蛋白质，并与其每个亚基上的拓扑不同位点相互作用。作用于甜味受体的不同功能域的调节剂可以起到完全激动剂的作用。然而，与其他 C 类 GPCR 的观察结果相反，如代谢型谷氨酸受体和 γ-氨基丁酸B型受体 (GABA B) 受体，在甜味受体跨膜结构域的变构位点内相互作用的调节剂仅对在位于金星蝇诱捕结构域 (VFD) 内的正构结合位点相互作用的激动剂的亲和力和功效产生相对较小的影响。新发现的甜味受体的强效正变构调节剂 (PAM) 在 VFD 内靠近激动剂的位点相互作用，表现出显着的探针依赖性，并显着增加正构配体的亲和力。功能研究揭示了不同配体之间的复杂关系。
GABA B受体由中枢神经系统的主要抑制性神经递质 γ-氨基丁酸 (GABA) 激活。该受体几乎在所有神经元和神经胶质细胞中表达，并在许多生理和病理过程的调节中发挥核心作用。GABA B受体多年来一直被认为是治疗痉挛、疼痛、成瘾、焦虑或抑郁的有趣目标。这促使许多研究旨在了解受体的激活及其调节。虽然它属于 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 的超家族，但很快就发现 GABA B受体在控制其激活的各种变构调节方面是独特的。在这里，我希望收集 GABA B受体变构调节的不同方面。在介绍了迄今为止已知的主要小分子变构调节剂之后，将总结控制受体激活的分子内转变。此外，将介绍最近十年获得的关于 GABA B受体复合物的存在及其对受体功能影响的最新发现，包括 GABA B受体寡聚体和与受体相关的辅助蛋白。这些新概念肯定会在未来 GABA B受体变构调节的分析中引起重大兴趣。
受体活性修饰蛋白 (RAMP) 是人类体内三种单跨膜蛋白的家族，可与许多 GPCR 相互作用并调节其功能。RAMPs 被发现是降钙素基因相关肽和肾上腺髓质素受体的关键成分。它们是将 B 类 GPCR、降钙素受体样受体 (CLR) 转运到细胞表面并确定其肽配体结合偏好所必需的。此后不久，RAMP 被证明可以调节降钙素和胰淀素肽与相关降钙素受体 (CTR) 的结合，并且在识别出越来越多的 RAMP 相互作用受体后的几年里，包括大部分（如果不是全部）15 种 B 类受体GPCR 和来自其他家族的几个 GPCR。CLR、CTR、和少数其他 GPCR 表明 RAMP 能够调节受体功能的各个方面，包括运输、配体结合和信号传导。在这里，作者回顾了 RAMP 相互作用和功能，重点是作者理解最先进的 B 类受体。一个关键的焦点是讨论最近的证据，即 RAMP 作为 CLR 和 CTR 的内源性变构调节剂。作者讨论了 RAMP-CLR 复合物和 CTR 的结构研究以及生化和药理学研究，这些研究共同大大扩展了作者对这些 B 类 GPCR 的 RAMP 调节机制基础的理解。最后，作者考虑了这些发现对针对 RAMP-CLR/CTR 复合物的药物开发的影响。作者回顾了 RAMP 相互作用和功能，作者理解最先进的 B 类受体。一个关键的焦点是讨论最近的证据，即 RAMP 作为 CLR 和 CTR 的内源性变构调节剂。作者讨论了 RAMP-CLR 复合物和 CTR 的结构研究以及生化和药理学研究，这些研究共同大大扩展了作者对这些 B 类 GPCR 的 RAMP 调节机制基础的理解。最后，作者考虑了这些发现对针对 RAMP-CLR/CTR 复合物的药物开发的影响。作者回顾了 RAMP 相互作用和功能，重点是作者理解最先进的 B 类受体。一个关键的焦点是讨论最近的证据，即 RAMP 作为 CLR 和 CTR 的内源性变构调节剂。
G 蛋白偶联受体 (GPCR) 药理学往往很复杂，有时也知之甚少。这导致了 GPCR 靶向药物的开发，这些药物通常表现出较差的药代动力学特性和对其靶受体的选择性较差。作为解决这些限制的一种方法，一种正在出现的方法是使用其活性可以由光控制的分子。光药理学涉及将光开关结合到给定化合物、笼子或接头的结构中，并在用光照射后发生结构重排，从而改变其生物活性。光调节配体的使用提供了以比经典药理学方法更时空的方式调节和理解 GPCR 信号的机会。在本章中，作者将讨论在光药理学方面取得的一些进展，特别是在开发靶向 A 类 GPCR（例如毒蕈碱乙酰胆碱受体）、B 类 GPCR（例如胰高血糖素样肽 1 受体）和类C GPCR，例如代谢型谷氨酸受体。鉴于 GPCR 药理学的复杂性，本章还将讨论该领域在设计光药理学工具时面临的一些挑战。此外，它将提出，在充分了解光可切换配体的药理学和药代动力学特性的情况下，研究将更适合开发在临床前进展过程中降低失败风险的配体。
鉴于肽激动剂在糖尿病领域的治疗作用，胰高血糖素样肽 1 受体 (GLP-1R) 是小分子药物发现的重要治疗靶点。作者回顾了小分子 GLP-1R 变构调节剂
4-(3-(Benzyloxy)phenyl)-2-(ethylsulfinyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine (BETP) 的发现和随后的表征。BETP 是 GLP-1R 的共价调节剂，作者讨论了这种新型作用方式的药理学意义和可能的结构基础。作者强调了通过 BETP 进行的研究提供的对B类G蛋白偶联受体药理学和生物学的见解。这些包括对精妙的变构调节剂探针依赖性和体外和体内偏向信号的描述.作者最后分析了BETP 作为 GLP-1R 化学探针的效用。
代谢型谷氨酸 (mGlu) 受体是家族 CG 蛋白偶联受体 (GPCR)，可调节整个神经系统的神经元兴奋性和突触传递。由于 mGlu 受体亚型选择性变构调节剂的最新进展，mGlu 受体家族的个体成员已被提议作为治疗各种神经和精神疾病的靶点，包括物质使用障碍。在本章中，作者强调了 mGlu 受体的变构调节剂可用于减少酒精消耗和预防酒精使用障碍 (AUD) 复发的临床前证据。作者首先概述用于研究 mGlu 受体参与酒精相关行为的临床前模型。酒精暴露会导致各种 mGlu 受体亚型的表达和功能发生适应，旨在逆转这些适应的药物疗法有可能减少饮酒和饮酒。mGlu 的正变构调节剂 (PAM)2和 mGlu 5 的负变构调节剂在减少酒精摄入和/或预防复发方面表现出特别的希望。最后，本文讨论了将临床前研究结果转化为临床有用药物开发的重要考虑因素，包括 PAM 避免重复给药 GPCR 激动剂时经常观察到的耐受性问题的潜力。
《从结构到临床开发：G 蛋白偶联受体的变构调节》一书于2018年由Academic Press出版，作者是Christopher J. Langmead。
《从结构到临床开发：G 蛋白偶联受体的变构调节》一书中，研究人员介绍了G 蛋白偶联受体的变构调节的技术和方法，重点是最近的技术发展，讨论的主题主要包括十个章节。《从结构到临床开发：G 蛋白偶联受体的变构调节》一书从各个方面讲解了从G 蛋白偶联受体的变构调节的基础内容和研究方法，旨在为想要进一步研究G 蛋白偶联受体的变构调节的研究人员提供简明易懂的介绍以及方法技术指导。
《从结构到临床开发：G 蛋白偶联受体的变构调节》一书作为细胞学专业研究读物，观点新颖独到，内容饱满详实、语言浅显易懂，除此之外，还包括一些其他的特点：
1、本书分为十个章节，讲解了从结构到临床开发中，G 蛋白偶联受体的变构调节过程的基础知识，是一本应用性很强的书籍，对于想要学习G 蛋白偶联受体的变构调节相互作用的研究人员来说是一本很有意义的指导书籍。
2、每个章节都是由相关领域的专业人士所撰写，因此，本书讲解既详细又专业，读者能够从中了解到G 蛋白偶联受体的变构调节相关的专业知识以及最新的前沿进展。
总的说来，《从结构到临床开发：G 蛋白偶联受体的变构调节》一书为想要了解G 蛋白偶联受体的变构调节的研究方法的人员提供了清晰的导读路径，作为G 蛋白偶联受体的变构调节的一本前沿研究图书，是一本值得为想要涉足该领域的人员推荐的专业书籍。
本书目录：
第一章 - 代谢型谷氨酸受体变构调节的计算模型
劳拉·佩雷斯-贝尼托、克劳迪娅·利纳斯·德尔·托伦特、莱昂纳多·帕尔多、加里·特雷萨德恩
第二章 - 基于结构的代谢型谷氨酸受体 5 负变构调节剂的发现和开发
Kirstie A. Bennett、John A. Christopher、Benjamin G. Tehan
第三章人类甜味受体的功能和变构控制
Guy Servant, 特里·凯纳金, 张岚, 马克·威廉姆斯, 妮可·仆从
第四章 - GABA B受体变构调节的不同方面
朱莉·克尼亚泽夫
第五章 - RAMPs 作为降钙素和降钙素类 BG 蛋白偶联受体的变构调节剂
奥根 A. Pioszak，黛比 L. 海伊
第六章 G 蛋白偶联受体光药理学的策略和考虑
爱丽丝·E·贝里兹，西里尔·古德
第七章 - 共价 GLP-1 受体 (GLP-1R) 变构调节剂 BETP 的发现和药理学：探索 GLP-1R 药理学的新工具
Francis S. Willard、Joseph D. Ho、Kyle W. Sloop
第八章 - 酒精使用障碍中代谢型谷氨酸受体的变构调节：来自临床前研究的见解
第九章 - 酒精和物质使用障碍中毒蕈碱受体的变构调节
第十章 - M1 毒蕈碱乙酰胆碱受体：阿尔茨海默病症状和疾病缓解作用的治疗策略
米里亚姆·斯卡帕、莎拉·黑塞、苏菲·J·布拉德利
林岚 武汉大学生命科学学院 博士研究生